更新时间：2025-07-29 
浏览次数：155血管内皮细胞生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）是一种高度特异性的促血管生成因子，在生理性血管形成和病理性血管增生中发挥核心作用。以下从结构、功能、调控机制到临床应用进行系统阐述：
基因家族
属于 PDGF/VEGF生长因子家族，人类基因位于 6p21.3。
主要亚型：VEGF-A（最常见）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盘生长因子（PlGF）及病毒同源物（VEGF-E）。
蛋白结构
同源二聚体糖蛋白，通过 二硫键 稳定结构。
VEGF-A存在多种剪接变体（如VEGF₁₂₁、VEGF₁₆₅、VEGF₁₈₉），差异在于肝素结合能力和生物活性。
| 受体 | 结合配体 | 主要表达细胞 | 下游通路 |
|---|---|---|---|
| VEGFR-1 (Flt-1) | VEGF-A/B, PlGF | 血管内皮细胞、巨噬细胞 | 调控单核细胞迁移 |
| VEGFR-2 (KDR/Flk-1) | VEGF-A/C/D | 血管内皮细胞 | 主要促血管信号（PI3K-Akt、ERK） |
| VEGFR-3 (Flt-4) | VEGF-C/D | 淋巴管内皮细胞 | 淋巴管生成 |
| 共受体（Neuropilin-1/2） | VEGF₁₆₅等 | 神经元、内皮细胞 | 增强受体结合 |
关键通路：VEGF结合VEGFR-2 → 受体二聚化 → 激活PLCγ-PKC-MAPK → 促进内皮细胞增殖、迁移和存活。
生理作用
血管生成（Angiogenesis）：胚胎发育、伤口修复、月经周期子宫内膜再生。
血管通透性：诱导内皮细胞间隙增大（比组胺强50,000倍），导致血浆蛋白渗出（如肿瘤微环境水肿）。
淋巴管生成（VEGF-C/D通过VEGFR-3介导）。
病理作用
肿瘤血管增生：实体瘤通过缺氧诱导因子（HIF-1α）上调VEGF，促进"血管劫持"（供应肿瘤生长）。
慢性炎症：类风湿关节炎、糖尿病视网膜病变（VEGF介导病理性新生血管）。
动脉粥样硬化：斑块内VEGF加剧血管通透性和炎症细胞浸润。
诱导因素
缺氧：HIF-1α稳定化 → 结合VEGF基因启动子。
炎症因子：IL-1β、TNF-α刺激VEGF分泌。
癌基因：Ras、Src突变持续激活VEGF表达。
抑制因素
抑癌基因：p53直接抑制VEGF转录。
表观遗传：miR-200家族靶向降解VEGF mRNA。
外源性药物：贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）。
诊断标志物
肿瘤患者血清VEGF水平升高（如结直肠癌、胶质母细胞瘤预后评估）。
治疗策略
抗VEGF药物：
| 药物类型 | 代表药物 | 适应症 |
|---|---|---|
| 单克隆抗体 | 贝伐珠单抗 | 结直肠癌、卵巢癌、湿性AMD |
| 受体融合蛋白 | 阿柏西普（VEGF Trap） | 糖尿病黄斑水肿 |
| 小分子TKI | 舒尼替尼 | 肾细胞癌（靶向VEGFR/PDGFR） |
副作用：高血压、蛋白尿、出血（与血管正常功能抑制相关）。
促血管治疗
心肌缺血或下肢缺血中局部递送VEGF基因（临床试验阶段）。
耐药机制：肿瘤通过上调PlGF或血管生成素（Angiopoietin）逃逸抗VEGF治疗。
双靶点策略：联合抑制VEGF和PD-1（如帕博利珠单抗+仑伐替尼）。
组织特异性递送：纳米颗粒载体靶向病变部位减少全身毒性。
VEGF是血管生成的"总开关"，其双重角色（生理修复 vs 病理破坏）使其成为肿瘤、眼科疾病和心血管病的重要靶点。未来方向包括精准调控亚型功能、克服耐药性及开发组织选择性药物。
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